抗寄生虫薬イベルメクチンはTMEM16Fを抑制することでPD-1阻害に対する感受性を高める

PD-1は、免疫応答のブレーキ役として機能しますが、がん細胞がこのブレーキシステムを悪用するため、

PD-1を阻害することでがんに対する免疫応答を活性化させ、治療に繋げることができると考えられます。

＜脂質スクランブルを標的とすると、フェロプトーシスが促進され、腫瘍の免疫拒絶が引き起こされる＞

Targeting lipid scrambling potentiates ferroptosis and triggers tumor immune rejection.

Science advances. 2025 Aug 15;11(33)
Mengyun Yang, Ze Yu, Jieming Ping, Yuanchun Duan, Jianlong Tang, Weixiang Liu, Qing He, Yongfeng Lai, Sin Man Lam, Hesen Tang, Zhengjie Liu, Weimin Wang, Min Zhu, Wei Hu, Yunyun Han, Guanghou Shui, Jiqing Hao, Zheng Liu, Ning Wu

　フェロプトシスの代謝メカニズムに関する理解が進む中、プラズマ膜（PM）上の脂質過酸化物の蓄積に続く分子イベントは依然として不明な点が多い。本研究では、TMEM16Fをフェロプトシスの実行段階における抑制因子として同定した。TMEM16F欠損細胞はフェロプトシスに対する感受性が著しく高まる。機序的には、TMEM16F介在するリン脂質（PL）のスクランブルが、PM脂質の広範な再編成を調整し、損傷部位へのPLの転送により膜張力を低下させ、これにより膜損傷を軽減する。意外なことに、TMEM16F欠損細胞におけるPLスクラムリングの失敗は、PM崩壊を伴う溶解性細胞死を引き起こし、危険関連分子パターンの大量放出を誘発する。TMEM16F欠損腫瘍は進行が遅延する。注目すべきは、脂質スクラムリングの阻害がPD-1阻害と相乗作用を示し、強力な腫瘍免疫拒絶を誘発する。抗寄生虫薬イベルメクチンは、TMEM16Fを抑制することでPD-1阻害に対する感受性を高める。当研究は、TMEM16Fを介した脂質スクラムブリングが、フェロプトーシスの最終段階でPM上のPLを再配置することで、抗フェロプトーシス調節因子として機能することを明らかにした。TMEM16Fを介した脂質スクラムブリングを標的とする治療戦略は、がん治療における有望なアプローチである。